Die Behandlung hat sich bei Erwachsenen als sicher erwiesen.
Aber der Versuch, an dem Doherty teilnahm, war das erste Mal, dass jemandes gesamter Körper mit dem CRISPR-Tool infundiert wurde.
Es scheint wie geplant funktioniert zu haben.
Bei Doherty und fünf anderen Patienten mit der gleichen Erkrankung scheint durch die einmalige Behandlung ein Gen ausgeschaltet worden zu sein, das eine tödliche Proteinansammlung in ihren Geweben verursacht hat. Laut einer Präsentation am Samstagmorgen und einer Veröffentlichung im New England Journal of Medicine verzeichneten die drei, die die niedrigste Dosis erhielten, einen Rückgang ihres Blutspiegels des Proteins um mehr als 50 %.
Doherty und zwei andere, die eine dreimal höhere Dosis erhielten, verzeichneten eine Reduzierung um 87 %. Er glaubt, dass er derjenige in der Gruppe war, bei dem eine Reduzierung um 96 % festgestellt wurde.
Die derzeitigen Standardbehandlungen für ihre Erkrankung, die Transthyretin-Amyloidose genannt wird, führen zu einer Proteinreduktion von etwa 80 %.
Die Studie mit sechs Personen ist offensichtlich klein. Die Ergebnisse müssen bei vielen weiteren Menschen wiederholt werden, bevor die sogenannte NTLA-2001-Therapie für den allgemeinen Gebrauch zugelassen werden kann, und Forscher müssen Patienten wie Doherty beobachten, um herauszufinden, ob eine Behandlung wirklich ein Leben lang anhält.
„Ich bin sehr begeistert“, sagte Dr. Mathew Maurer, Amyloidose-Experte am New York-Presbyterian Hospital/Columbia University Medical Center. „Ich denke, meine Patienten wären an einer einzigen hochwirksamen Therapie interessiert, vorausgesetzt, sie ist zu einem vernünftigen Preis erhältlich.“
Die Menschen sollten jedoch nicht mehr als „vorsichtig optimistisch“ sein, wenn es um eine Behandlung geht, die nur an sechs Personen getestet wurde.
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„Das ist eine sehr spannende, fantastische Wissenschaft von Weltklasse, aber wir brauchen eine längerfristige Nachbeobachtung“, sagte Maurer und fügte hinzu, dass noch nicht klar sei, ob die Genbearbeitung das Leben der Patienten verbessern oder verlängern oder unerwartete Nebenwirkungen verursachen werde. „Wir wissen nicht, welche langfristigen Konsequenzen dieser Therapieansatz hat.“
Gen-Editing-Zellen im Körper eröffnen den Ansatz für viel mehr Patienten, sagte Urnov. Die genetische Bearbeitung von Blut außerhalb des Körpers sei nützlich, aber dafür seien etwa 5 Millionen US-Dollar an Geräten und zehn Experten für den Betrieb dieser Geräte erforderlich, sagte Urnov.
Eines Tages, wenn die Wissenschaft vollständig überprüft sei, sagte er, könnte die Genbearbeitung mehr als 100 Millionen Menschen weltweit helfen, die an Erkrankungen leiden, die durch „Rechtschreibfehler“ in ihren Genen verursacht werden.
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CRIPSR/Cas9 (steht für Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats und CRISPR-assoziierte Endonuklease-9) wird seit seiner Entdeckung im Jahr 2012 hauptsächlich als Forschungsinstrument verwendet.
Doch der Bereich, der in den letzten Jahrzehnten von Katastrophen und Kontroversen heimgesucht wurde, warte immer noch auf erfolgreichere Ergebnisse, sagte Urnov.
„Nicht eine Person in meinem Fachgebiet dreht eine Siegesrunde, nicht einmal an ihrem Labortisch“, sagte er. „Wir sind alle leicht blau, weil wir alle den Atem anhalten.“
Urnov lobte die Unternehmen, die die neue NTLA-2001-Behandlung entwickeln, Intellia Therapeutics aus Cambridge, Massachusetts, und Regeneron Pharmaceuticals Inc. aus Tarrytown, New York, für die Entwicklung eines sichereren Ansatzes zur CRISPR-Genbearbeitung.
„Was Intellia sehr klug gemacht hat“, sagte Urnov, „ist, dass sie herausgefunden haben, wie man CRISPR so bereitstellen kann, dass es nur ein paar Tage lang lauert.“
Anzeichen von Ärger
Die Atemnot bei einem Spaziergang am Berghang im letzten Herbst war nicht das erste Anzeichen von Ärger für Doherty, aber es war das, was ihn schließlich dazu brachte, zum Arzt zu gehen.
Doherty, 65, ein Maschinenbauingenieur, verlor seinen Vater im Alter von 67 Jahren, und auch zwei Onkel starben jung.
Nach monatelangen Terminen und Scans erhielt Doherty schließlich eine niederschmetternde Diagnose: eine vererbte Form einer Krankheit namens Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie. Das bedeutete, dass Proteinklumpen langsam sein Herz und seine Nerven verstopften, und nach Jahren der Schmerzen und fortschreitender Herzinsuffizienz würde es ihn töten.
Seine nächste Frage war natürlich, was man dagegen tun könnte.
In den Vereinigten Staaten und Europa können lebenslang alle drei Wochen per Infusion verabreichte Medikamente die Proteinansammlung reduzieren und den Verlauf der Transthyretin-Amyloidose umkehren oder zumindest verlangsamen. Doch aus rechtlichen Gründen sind die Behandlungen für Patienten in Irland oder Neuseeland nicht zugänglich.
So fand sich Doherty im Februar im Büro von Dr. Julian Gillmore wieder, einem Amyloidose-Experten am Royal Free Hospital in London und am University College London.
Gillmore bot ihm die Chance, einer der ersten Patienten zu werden, der eine Infusion mit dem Gen-Editing-Tool CRISPR erhielt.
„Ein One-Hit-Wonder“, wie Doherty es beschrieb. „Ein zweistündiger Prozess, und das war’s für den Rest Ihres Lebens.“
Je mehr Doherty sich damit beschäftigte, desto beeindruckter war er von der Technologie. „Ich habe die beiden Frauen geliebt, die den Nobelpreis erhalten haben“, sagte er und lobte insbesondere Doudna dafür, dass sie ethische Fragen darüber aufgeworfen habe, wie ihr Gen-Editing-Tool missbraucht werden könnte.
Gillmore, der seit einem Vierteljahrhundert mit Amyloidosepatienten arbeitet, sagte, es sei „unglaublich aufregend“ gewesen, die Studienergebnisse zu sehen und Menschen wie Doherty behandeln zu können, die sonst keine angemessene Versorgung erhalten hätten.
„Nur die Hoffnung für die Patienten zu sehen, wenn man das nach so vielen Jahren nicht gesehen hat – das ist es, was einen dazu bringt, das zu tun, was man tut“, sagte Gillmore.
Die CRISPR-Ära hat begonnen
Gillmore sagte, er habe viele Familien wie die von Doherty gesehen, die durch die Störung „dezimiert“ wurden, da sich fehlgefaltete Proteine in ihren Geweben ablagerten. Seine Form der Krankheit führt zu fortschreitender Herzinsuffizienz, Inkontinenz und ständigen Schmerzen, auch in den Füßen, die das Gehen erschweren. Sobald die Symptome auftreten, sterben die Patienten innerhalb von fünf bis zehn Jahren und geben die Krankheit an ihre Kinder weiter.
„Bis vor vielleicht fünf Jahren konnten wir nichts tun, um den natürlichen Verlauf der Erkrankung zu ändern“, sagte er.
Dann brachten einige Unternehmen Medikamente auf den Markt, die das Gen, das die toxische Anhäufung verursachte, zum Schweigen brachten. Diese Medikamente führen bei einigen Patienten zu dramatischen Verbesserungen, bei anderen jedoch kaum oder gar nicht. „Sie sind sicherlich kein Allheilmittel“, sagte Gillmore, und sie müssen lebenslang alle drei Wochen als Infusion eingenommen werden.
Im Gegensatz dazu scheint der Gen-Editing-Ansatz CRISPR die Konzentration des Proteins zu senken, das die Amyloidbildung bildet. Obwohl sich bei Patienten wie Doherty, die Symptome haben, bereits Protein angesammelt hat, besteht die Hoffnung, dass der Körper durch eine drastische Reduzierung der neuen Ansammlung in der Lage sein wird, die bereits angesammelten Proteine auszuscheiden.
Es ist noch zu früh, um zu sagen, ob die Behandlung die Symptome der Patienten lindern oder ihr Leben verlängern wird – aber Gillmore ist zuversichtlich. „Wir wissen von jeder Art von Amyloid, die wir jemals behandelt haben, dass es den Patienten umso besser geht, je mehr wir das Protein abbauen“, sagte er.
Eine nicht erbliche Form der Amyloidose scheine eine Hauptursache für Herzinsuffizienz bei Menschen über 50 zu sein, sagte er, und könne möglicherweise auch mit NTLA-2001 behandelt werden. „Auf der Grundlage von allem, was wir über Amyloid wissen, sollte das auf jeden Fall funktionieren“, sagte Gillmore. (Die Proteinklumpen bei Amyloidose bestehen aus einem anderen Protein als die Amyloidklumpen bei Alzheimer, sodass der Ansatz bei dieser Krankheit nicht funktioniert.)
Den Patienten ging es mit NTLA-2001 bisher gut, es gab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen.
Zu diesem frühen Zeitpunkt im klinischen Studienprozess könnten noch Risiken auftreten. Die Lösung könnte sich als vorübergehend erweisen oder es könnte etwas anderes Unerwartetes passieren, bemerkte Gillmore. „Es ist unglaublich spannend, aber natürlich ist an dieser Stelle ein hohes Maß an Vorsicht geboten.“
Auf die Frage, ob er sich wegen der restlichen Tests Sorgen mache, die eine höhere Dosis und viele weitere Patienten umfassen werden, sagte er: „Ich schlafe sehr gut, danke.“
NTLA-2001 wird in den Blutkreislauf infundiert, ist aber darauf ausgelegt, seine Nutzlast in die Leber zu transportieren, die Urnov als „die Hafenbehörde des Körpers“ bezeichnet, weil alles durch sie hindurchgeht.
Die Gene, die Amyloidose verursachen, funktionieren hauptsächlich in der Leber, sagte Dr. John Leonard, Präsident und CEO von Intellia. Das machte die Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie zu einem guten ersten Ziel für die CRISPR-Genbearbeitung. „Was wir anstreben müssen, ist ein Ort, den wir erreichen können“, sagte er.
Die von Richmond Pharmacology, einer in London ansässigen klinischen Forschungsorganisation, durchgeführte Studie hat bereits bewiesen, dass es mit CRISPR möglich ist, Gene tief im Körper zu bearbeiten. „Die umfassendere Frage zu CRISPR wurde jetzt beantwortet“
Sagte Leonard. „Man kann ein Gen inaktivieren.“
Leonard sagte, Intellia, Mitbegründer des Nobelpreisträgers Doudna, werde so schnell wie möglich daran arbeiten, NTLA-2001 durch den Zulassungsprozess der Food and Drug Administration zu begleiten. Das Unternehmen beginnt außerdem mit Gen-Editing-Studien bei Patienten mit hereditärem Angioödem, das zu Schwellungen in Körperteilen, einschließlich einer möglicherweise tödlichen Schwellung der Luftröhre, führen kann.
Derselbe Gen-Editing-Ansatz sei auch vielversprechend für die Hinzufügung von Proteinen bei Krankheiten wie Hämophilie und Sichelzellenanämie, sagte er.
Letzte Woche hat Editas Medicine Inc., ein weiteres Genombearbeitungsunternehmen mit Sitz in Cambridge, die ersten Kinder in eine Studie aufgenommen , die darauf abzielt, die CRISPR-Bearbeitung bei einer erblichen Ursache von Blindheit namens Leber Congenital Amaurose 10 zu testen. Die Behandlung hat sich bei Erwachsenen als sicher erwiesen.
„Das Versprechen fängt an, sich bei tatsächlichen Patienten zu verwirklichen, die von einem Ansatz profitieren, den es vor ein paar Jahren noch nicht gab“, sagte Leonard. „Jetzt können wir darüber nachdenken, medizinische Probleme anzugehen, die wir vorher nie verfolgen konnten. … Die CRISPR-Ära steht vor der Tür.“
Paddy Doherty sagte, auch er sei begeistert, Teil der CRISPR-Geschichte zu werden.
Die neue Behandlung bietet die Möglichkeit, dass seine Angehörigen und andere nicht mit der Krankheit leben müssen.
„Das Große, was passiert, wenn man die Diagnose bekommt, ist, dass man als Erstes an seine Kinder denkt. Man denkt überhaupt nicht an sich selbst“, sagte Doherty, die zwei Töchter hat. „Es ist ein einsamer Ort, wenn man eine solche Diagnose bekommt.“
Kontaktieren Sie Karen Weintraub unter kweintraub@usatoday.com.
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Auf jedem typischen Boeing 747-Flug ist es ein Passagier.
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Einige – und doch viel zu viele – waren Kinder.
Und es werden noch viele mehr sein.
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